De mooie Mexicaanse Teresa Mendoza is de jonge vriendin van een drugspiloot. Wanneer hij wordt vermoord, en zij met de dood bedreigd wordt, vlucht ze met hulp van een vriend naar Spanje. Ze belandt er in de hasjsmokkel en wordt gedwongen een gevaarlijk spel te spelen. Teresa groeit uit tot een meedogenloze drugsbarones met een kolossaal imperium van Mexico tot Spanje en verwerft wereldfaam als 'De koningin van het zuiden'. Ze is briljant in haar vak. In de harde drugswereld krijgt ze de mannen er al snel onder, deze koele Mexicaanse, die opwindender is dan menig andere vrouw. Maar wil ze werkelijk zo leven? Op het hoogtepunt van haar succes erkent Teresa dat ze eenzaam is en dat ze haar eer, haar ziel en haar menselijkheid verraden heeft. Op hetzelfde moment wordt ze geconfronteerd met een moeilijke keuze waarbij ze de dood van haar geliefde alsnog kan wreken...
