1949. Twee jonge Cubaanse muzikanten trekken vanuit Havana naar New York, de grote smeltkroes waar zich generaties Cubanen met hun muziek en cultuur hebben genesteld. Het is het tijdperk van de mambo en de twee broers Castillo vieren 's nachts, als de Mambo Kings, met hun sensuele en swingende muziek triomfen in de danspaleizen en nachtclubs. Hun hoogtepunt beleven zij met een optreden in de I Love Lucy Show.
Cesar Castillo is een vrijgevochten man, een geboren muzikant, wiens charme en bruisende energie hem onweerstaanbaar maken voor een eindeloze rij vrouwen. Nestor, zwaarmoedig, braaf getrouwd, koestert nog steeds een onbeantwoorde liefde voor María die hem in de steek liet, maar die nog steeds de inspiratie is voor zijn mooiste liefdesliedjes.
Dertig jaar later is Cesar bewaker van een flatgebouw en ligt hij op sterven in een armoedig New Yorks hotel. De muziek is verstomd. Nestor is gestorven, de gloriejaren zijn voorbij. Maar Cesar kijkt op zijn leven terug zonder spijt of verbittering. Hij heeft het vervloekt én ervan genoten. In De Mambo Kings is een prachtig portret geschilderd van de broers Castillo, van hun familie, hun liefdes, hun muziek, hun muzikanten, hun triomfen en tragedies.