In de zomer van 1973 verblijft Ruth samen met haar vier beste vriendinnen een paar maanden in het landhuis van haar familie. De tieners zijn bezeten van de tragische vrouwen in de beroemde prerafaëlitische schilderijen. De zomer is lang en warm, en hun fantasieën worden langzaam maar zeker minder onschuldig. Aan het einde van de vakantie zal alles anders worden.
Vierentwintig jaar later is Ruth getrouwd en heeft ze drie kinderen. Als haar vader overlijdt besluit het gezin om weer in het landhuis te gaan wonen. Ruth’ zeventienjarige dochter Maeve verheugt zich op de komende zomervakantie. Als Stuart, een vriend van haar ouders, op bezoek komt raakt Maeve betoverd door deze knappe fotograaf. Haar kalverliefde heeft grote gevolgen, en het zal niet lang duren of de geheimen uit het verleden van haar moeder worden onthuld.
De Opheliameisjes is een weergaloos portret van verboden verlangens, een onstuimige liefde en de wilskracht van een jonge vrouw.