Het leidde in 1911 tot zijn kardinaalscreatie. Benedictus XV (1914-1922) benoemde hem, als een van de weinige kardinalen uit een neutraal land, nog tijdens de Eerste Wereldoorlog in 1918 tot prefect van de Congregatie de Propaganda Fide. De prefect van dit missiedepartement bekleedde een van de hoogste posten in het Vaticaan en stond daarom bekend als ‘de rode paus’. Van Rossum ontpopte zich hier als een groot organisator en strateeg. Met steun van Benedictus XV en diens opvolger Pius XI (1922-1939) wist hij het initiatief, het beleid, de financiën en de personele inzet op missiegebied in een verbeten strijd weg te halen uit de sfeer van het nationalisme en op supranationaal niveau in Rome te concentreren. Vervolgens zette hij in op de opbouw van inheemse kerken met een eigen lokale hiërarchie, waardoor hij voor de kerk een gunstige positie creëerde tijdens de te verwachten dekolonisatiegolf na de Tweede Wereldoorlog. Ondertussen bleef hij zich storen aan de inefficiëntie en het Italiaanse karakter van de curie. Kort voor zijn dood schreef hij anoniem een vernietigend pamflet waarin hij de misstanden in het bestuur van de kerk aan de kaak stelde. Veel van zijn kritiek blijkt nog steeds actueel.
Deze wetenschappelijke biografie ontrukt Willem van Rossum, de grote strateeg achter de missiepausen Benedictus XV en Pius XI, aan de vergetelheid. Zijn uitzonderlijke levensgeschiedenis, van wees uit Zwolle tot rode paus in Rome, werpt een fascinerend licht op de geschiedenis van de kerk en de Romeinse curie aan het eind van de negentiende eeuw tot ver in het interbellum.