In een donker huis in Hyde Gate Park groeien Vanessa en Virginia op met een afstandelijke moeder en een strenge vader. Ze worden opgevoed tot keurige dames, maar koesteren al op jonge leeftijd hun eigen dromen. Vanessa wil schilderen en Virginia wil schrijven. Na het overlijden van hun ouders kopen ze een huis in Bloomsbury waar schrijvers, denkers en kunstenaars elkaar ontmoeten om vrij te kunnen discussiëren. De zussen zijn elkaar zeer toegewijd maar tegelijkertijd zijn ze elkaars grootste rivaal en beiden vechten om hun artistieke visie te realiseren midden in een chaos van verlangens, schandalen, ziekte en oorlog.
Vanessa & Virginia is een intense en lyrische roman over twee zussen die onlosmakelijk met elkaar verbonden zijn, maar wier relatie van tegenstellingen aan elkaar hangt. Ze strijden over het belang van literatuur versus schilderkunst, moederschap tegenover individualiteit, liefdesrelaties versus familiebanden, maar uiteindelijk vinden ze elkaar in hun gezamenlijke strijd tegen de waanzin, de ultieme strijd die niet te winnen lijkt te zijn.