Jonathan (Jon) Smith is chirurg en beroepsmilitair, getraind in spionage. Hij werkt in Fort Detrick, Maryland, voor USAMRIID, de eerste verdedigingslinie van het Amerikaanse leger tegen infectieziekten en biowapens. Hades is de codenaam van USAMRIDD voor een nieuw virus. De onderzoekers in Fort Detrick proberen de geheimen van het zeer besmettelijke virus te ontraadselen voordat de dodelijke ziekte uitgroeit tot een epidemie.
Een oude vriend van Smith, een FBI-agent, waarschuwt hem niet bij het onderzoek betrokken te raken. Dan wordt er een aanslag op Smith gepleegd en sterft zijn vriendin aan het virus. Hij neemt zich voor om de zaak op te lossen, maar zijn werk wordt gefrustreerd door machten die hij niet kan benoemen...
De Hades Factor is de eerste thriller die Robert Ludlum met een andere auteur schreef. Het boek markeert ook het begin van de eerste uitgebreide serie in Ludlums oeuvre: de Jon Smith-thrillers zijn bloedspannende page-turners over uit de hand gelopen wetenschap, spionage en verschrikkelijke blunders van overheidsinstanties.