Voormalig geheim agent Evan Smoak helpt als de 'Nowhere Man' iedereen die hulp nodig heeft en zich tot niemand anders kan wenden. Maar deze keer is degene die zijn hulp inroept een oude bekende: Jack Johns, de man die hem als kind uit een weeshuis wegplukte en hem opvoedde als hij zijn eigen zoon was. De man die Evan ook opleidde in het Orphan-project, een officieel niet-bestaand trainingsprogramma van geheim agenten.
In het diepste geheim is een team van huurmoordenaars bezig iedereen die bij het Orphan-project betrokken was uit de weg te ruimen. Ze zitten Jack op de hielen en Evan krijgt van zijn vroegere leermeester nog één allerlaatste opdracht: ga op zoek naar mijn laatste protegé en rekruut voor het Orphan-project en bescherm hem. Hierdoor komt Evan recht tegenover een oud-collega van hem te staan, Charles Van Scriver, die vastberaden is alle Orphans te doden. Helemaal boven aan die lijst staat: Orphan X.
