Zomer 1954. U.S. marshal Teddy Daniels komt aan op Shutter Island, waar het Ashecliffe Hospital, een inrichting voor psychopatische misdadigers, is gelegen. Samen met zijn partner, Chuck Aule, onderneemt hij een speurtocht naar Rachel Solando, een voortvluchtige moordenares. Maar niets is wat het lijkt op het eiland. Terwijl een orkaan losbarst, nemen de vragen toe. Hoe heeft een vrouw uit een gesloten kamer kunnen ontsnappen? Wie laat er aanwijzingen achter in de vorm van cryptische codes? Hoe dichter Teddy en Chuck de waarheid naderen, des te meer ze beginnen te vrezen dat ze Shutter Island nooit meer zullen verlaten.